El Departamento se creó con el Instituto en 1946. La primera biopsia se realizó en diciembre de 1946 y la primera autopsia el 23 de enero de 1947. El Dr. Edmundo Rojas Natera, primer patólogo del Departamento, ingresó en enero de 1946, en su ausencia, el Dr. Frank Von Lichtemberg Schneider ocupó la jefatura de enero de 1948 a diciembre de 1950. A partir de esta fecha, el Dr. Edmundo Rojas Natera se hace cargo de la jefatura hasta marzo de 1969.
De 1969 a 1974, hubo jefes interinos y en ese año se nombró jefe del Departamento al Dr. Ruy Pérez Tamayo, quien creó el área de Patología Experimental, él permaneció hasta enero de 1984; a partir de febrero de ese año la Dra. Siria Poucell fue nombrada jefa del Departamento, pero en julio de ese mismo año solicita permiso para ausentarse temporalmente, quedando como jefe interino el Dr. Arturo Ángeles Ángeles. En diciembre de ese año, la Dra. Poucell presentó su renuncia y el 1º de enero de 1985, fue nombrado el Dr. Arturo Ángeles Ángeles jefe del Departamento.
En 1989, se integró a las labores de diagnóstico el Dr. Rogelio Hernández Pando, sin embargo, a partir de 1995, sus actividades se centraron en el laboratorio de patología experimental, sitio donde ha consolidado sus líneas de trabajo experimental en modelo de animales con tuberculosis.
Priorizando actividades asistenciales y de formación de recursos humanos, el Dr. Arturo Ángeles presentó su renuncia a principios de 2014, y al cabo de tres meses, el 01 de abril del mismo año es nombrado como jefe del Departamento el Dr. Armando Gamboa Domínguez.
Con el objetivo de integrar nuevos métodos de análisis a las actividades departamentales para fortalecer la investigación, docencia y asistencia, el Dr. Gamboa presentó un proyecto de ampliación, remodelación y modernización de equipos y espacios que con el apoyo del Dr. David Kershenobich Stalnikowitz iniciaron en 2015. En la actualidad, dicho proyecto se encuentra en su tercera fase, lo cual permitirá la integración de los laboratorios de patología molecular con nivel 3 de bioseguridad, el laboratorio de inmunohistoquímica, espacios de interpretación, oficinas, además de un espacio de dispersión en la azotea de la edificación anterior.